美国哈佛大学医学院研究者系统分析了饮食导致的肥胖如何改变肿瘤微环境的代谢，研究者利用多组学方法分析发现，高脂饮食条件下，肿瘤细胞可以灵活上调游离脂肪酸信号通路，更多地摄取脂质，间接抑制CD8+T细胞的肿瘤浸润和抗肿瘤功能。通过基因干预肿瘤细胞的代谢重编程，可以缓解营养物质紧缺，促进免疫系统作用。(Cell. 2020年12月7日在线版 doi: 10.1016/j.cell.2020.11.009)

肥胖是包括13种肿瘤在内的多种疾病的患病危险因素。据统计，美国30岁以上肿瘤患者中，男女分别有5%和10%归因于肥胖。近年来，得益于医疗水平的进步，肿瘤总体发病率在逐年下降，但肥胖相关肿瘤包括肝癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌和宫颈癌等却在上升。

肥胖带来机体代谢系统紊乱，改变细胞功能，如肠上皮细胞转录和表观遗传变化，有利于结直肠癌的发生和进展。既往研究主要集中于肿瘤细胞本身，对于肥胖诱导代谢变化对肿瘤微环境的影响，研究较少。肿瘤细胞对营养需求非常大，实体瘤内供血还是有限，肿瘤细胞是否会跟其他细胞尤其是抗肿瘤免疫关键的T细胞抢夺营养?

研究者尝试通过高脂饮食喂养研究肥胖和TME之间的关系。实验中使用的对照组鼠粮里13.2%的卡路里来自脂肪，而高脂饮食组鼠粮则60%由脂肪供能。经过8~10周的喂养，高脂饮食组小鼠显著变重，同时还出现了高胆固醇血症、轻度高血糖以及其他肥胖相关的代谢变化。

当小鼠习惯了饮食方案之后，研究者给它们植入了MC38结直肠腺癌细胞，并观察到高脂饮食组小鼠中肿瘤生长得更快。MC38是一种高免疫原性肿瘤细胞，当研究者在另一组实验中分别给小鼠植入了高免疫原性的E0771乳腺腺癌细胞、中度免疫原性的B16黑色素瘤细胞和低免疫原性的Lewis肺癌细胞(LLC)后发现，免疫原性越高，在高脂饮食下生长速度增长得就越快，而低免疫原性的LLC基本不受影响。提示高脂饮食带来的影响并不是直接促进肿瘤的生长，而是抑制了免疫的功能。当研究者将MC38植入缺乏正常T细胞的小鼠体内，高脂饮食的促癌效果无法复制。

进一步研究显示，高脂饮食MC38肿瘤中CD8+T细胞水平较少，且这是肿瘤特有的，脾脏和引流淋巴结中并未观察到类似减少。不仅数量较少，这些CD8+T细胞的扩增较少，激活水平也较低，提示高脂饮食使得T细胞的浸润能力和抗肿瘤功能都削弱。

通过单细胞测序分析，研究者发现高脂饮食下，肿瘤细胞和T细胞的代谢适应性有很大差异。为了进一步分析其中的改变，研究者分析了1800多个代谢基因和四类基因功能集，结果发现了一个关键的基因——PHD3。

肥胖小鼠体内的癌细胞会降低一种叫PHD3的蛋白表达量，而这种蛋白在正常细胞中会阻止脂肪过度代谢。进一步实验显示，调节肿瘤细胞内的PHD3，可以改变它们吸收脂肪酸的能力。肿瘤细胞大量消耗了某些关键的游离脂肪酸，结果，肿瘤微环境中的CD8+T细胞就不得不挨饿。

高脂肪饮食引起的肥胖，减少了肿瘤微环境中的CD8+T细胞。不仅数量较少，分裂速度也变慢，活性水平降低。通过基因手段小鼠体内的癌细胞增加PHD3的表达，实验结果表明，可以增加CD8+T细胞活性，很大程度上逆转高脂肪饮食对肿瘤免疫细胞的负面影响，减缓肥胖小鼠体内的肿瘤生长速度。

研究者分析了癌症基因组图谱(TCGA)数据库发现，体质量指数30 kg/m2以上的严重肥胖患者中，肿瘤组织中PHD3的表达比正常组织少，肿瘤中的CD8+T细胞浸润显著减少，其肿瘤组织多为免疫细胞较少的“冷”肿瘤。提示肥胖在多种肿瘤中降低免疫细胞的抗肿瘤能力，PHD3或许可作为潜在的治疗靶点，该研究针对免疫细胞代谢需求给出了改善免疫疗法的新策略。

(编译 黄鑫)