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免疫检查点抑制剂治疗中 高TMB不足以预测实体瘤预后

作者: 来源: 发布时间:2021-04-25

美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心Rousseau等报告,仅凭高肿瘤突变负担(TMB)不足以预测实体瘤患者免疫检查点抑制剂治疗的预后。(N Engl J Med. 2021; 384: 1168-1170. DOI: 10.1056/NEJMc2031965)

美国FDA最近基于一项研究的回顾性证据,批准帕博利珠单抗治疗TMB≥10 mut/Mb的难治性癌症患者。但值得注意的是,高TMB不能预测使用免疫检查点抑制剂治疗后的总生存期,也不能评估其他主要肿瘤类型或高突变表型的原因。

结肠癌队列

Rousseau等认为,上述批准将影响约18%的晚期结直肠癌患者。因为研究者评估了137例抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4治疗的晚期结直肠癌患者。52例TMB≥10 mut/Mb患者的中位总生存期为43.1个月(95%CI 14.14个月~无法估计),85例TMB<10 mut/Mb者的为12.1个月(95%CI 9.61~15.3个月;HR=0.40,95%CI 0.24~0.65)。

经错配修复(MMR)状态或pol-d中存在致病突变的DNA修复状态分层后,多变量分析中,13例高TMR的pMMR患者的中位总生存期为10.6个月(95%CI 4.41~22.2个月),84例低TMR的pMMR患者的为12.1个月(95%CI 9.61~15.3个月;高TMB对比低TMB:HR=1.17,95%CI 0.59~2.32)。

4例致病性pol-d突变患者未达到中位总生存期(95%CI 1.68个月~无法估计;对比pMMR/低TMB:HR=0.29,95%CI 0.15~0.54)。34例dMMR患者也未达到中位总生存期(95%CI 34.28个月~不可估计;对比pMMR/低TMB:HR=0.18,95%CI 0.02~1.37)。

多种肿瘤的验证队列

2015~2019年,共1661例接受过检查点抑制剂治疗的转移性疾病患者被纳入公开的验证队列,以评估多种TMR状态的多种原发性肿瘤患者根据TMB状态进行的免疫检查点抑制剂治疗与总生存间的关系。

在携带pMMR和非pol-d突变的肿瘤患者中,高TMB对比低TMB与非小细胞肺癌(NSCLC:高TMB组111例,低TMB组236例; HR=0.70, 95%CI 0.52~0.95)、黑色素瘤(高TMB组148例,低TMB组108例; HR=0.62,95%CI 0.41~0.94)和头颈癌(高TMB组 26例,低TMB组118例; HR=0.46,95%CI 0.22~0.95)患者的总生存期改善有关。汇总这三种类型肿瘤(高TMB组285例,低TMB组462例)后,高TMB对比低TMB的总生存风险比为0.52(95%CI 0.41~0.64)。在该组11例dMMR或pol-d突变的患者中,相对低TMB/pMMR的风险比为0.81(95%CI 0.34~1.97)

相比之下,在下述pMMR肿瘤患者中,高TMB对比低TMB无显著的生存获益:食道癌或胃癌(高TMB组 9例,低TMB组107例;HR=0.97,95%CI 0.07~1.29),结直肠癌(高TMB组13例,低TMB组 65例;HR=0.87,95%CI 0.34~2.25),尿路癌(高TMB组77例,低TMB组126例;HR=0.77,95%CI 0.50~1.18),脑癌(高TMB组9例,低TMB组108例;HR=0.74,95%CI 0.30~1.85),原发灶未知的肿瘤(高TMB组19例,低TMB组44例;HR=0.72,95%CI 0.28~1.81),其他肿瘤(包括肾癌、乳腺癌、黏膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和神经内分泌肿瘤;高TMB组11例,低TMB组259例;HR=0.40,95%CI 0.10~1.62)。

汇总上述这些类型的肿瘤(高TMB组138例,低TMB组709例)后,高TMB对比低TMB的风险比为0.84(95%CI 0.63~1.11)。在该组共56例dMMR或pol-d突变的患者中,相对低TMB/pMMR的风险比为0.34(95%CI 0.18~0.61)。 (编译 陈建新 )