中山大学附属口腔医院王智等研究发现，牙龈卟啉单胞菌定植结直肠后，能招募髓系免疫细胞，激活炎性小体，促进肠癌的发生发展。牙龈卟啉单胞菌是牙周炎的一种病原体。(Cancer Res. 2021, 81: 2745-2759 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3827)

牙龈卟啉单胞菌一种革兰阴性厌氧菌，除了能导致牙周炎，引起牙龈肿胀外，还和包括心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病等全身性疾病密切相关。

研究者发现，原本存在于口腔的牙龈卟啉单胞菌，明显富集在结直肠癌患者的粪便里。对结直肠癌组织进行检测发现，相比于正常组织，牙龈卟啉单胞菌还大量存在于肿瘤组织中。研究者分析了结直肠癌组织中牙龈卟啉单胞菌的富集丰度与患者预后的关系，发现牙龈卟啉单胞菌含量越高，患者预后越差。

研究者进行了动物实验，选用能自发成瘤的APCmin/+小鼠、异种移植成瘤的皮下和原位直肠癌小鼠，分别作为结直肠癌的早期和晚期动物模型，处理以牙龈卟啉单胞菌(实验组)、无患病致癌风险的链球菌(阴性对照组)或培养细菌用的肉汤(空白对照组)。

经8周的成瘤周期后，解剖小鼠，观察结直肠癌成瘤情况，发现相比于2个对照组，牙龈卟啉单胞菌处理的实验组瘤数又多瘤体又大，提示牙龈卟啉单胞菌促进了结直肠癌的发生和发展。

研究者获取了原位移植成瘤小鼠的直肠癌组织，比较了实验组和空白对照组的瘤内免疫细胞构成差异，发现经牙龈卟啉单胞菌处理后，浸润的CD11b阳性细胞、巨噬细胞和DC细胞等髓系免疫细胞明显增多，并伴炎症细胞因子IL-1β、TNFα和 IL-6水平升高，而CD4+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞则无显著改变。提示牙龈卟啉单胞菌在肠道中，为结直肠癌细胞营造了一个富集髓系细胞的促炎肿瘤微环境。

研究者对牙龈卟啉单胞菌招募髓系细胞及促进IL-1β等炎症因子表达的机制进行了探讨。IL-1β在分泌前需经过caspase 1的裂解而成熟，caspase 1的激活则由NLRP3炎性小体诱发，而NLRP3炎性小体复合物的组装需要细菌等微生物来刺激免疫细胞。于是，研究者检测了原位瘤小鼠的直肠癌组织中NLRP3炎性小体的表达，发现牙龈卟啉单胞菌处理后的实验组NLRP3炎性小体表达上调。

随后的巨噬细胞体外共培养，及NLRP3敲除的结直肠癌小鼠体内实验，验证了牙龈卟啉单胞菌是通过刺激髓系细胞，来激活NLRP3炎性小体，而上调IL-1β等炎症因子表达，进而促进肿瘤发生发展。

NLRP3虽主要存在于髓系细胞，但也在上皮细胞中表达。为排除肠道上皮细胞的影响，研究者构建了造血细胞NLRP3条件性敲除的嵌合小鼠模型，饲喂予牙龈卟啉单胞菌后，发现造血细胞NLRP3缺陷的小鼠直肠癌瘤体，比造血细胞NLRP3正常的小鼠的小而轻，且瘤内髓系细胞富集现象消失，提示牙龈卟啉单胞菌所激活的NLRP3炎性小体来源于髓系细胞。

研究者通过一系列研究，揭示了牙龈卟啉单胞菌与结直肠癌发生发展之间的关系。肿瘤发生是多因素、多步骤和多阶段的过程，有些肿瘤发生与细菌感染密切相关，如幽门螺杆菌导致胃癌。近年来，消化道细菌与消化道肿瘤的关系研究渐多。该研究提示我们关注肠道菌群的同时，不应忽略与全身健康有显著影响的口腔菌群。 (编译 隋唐)