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KRAS G12C抑制剂耐药机制

作者: 来源: 发布时间:2021-07-20

美国Dana–Farber癌症研究所Awad等报告,多种基因组学和组织学机制均在KRAS G12C抑制剂耐药性中发挥作用,需要新的治疗策略来延迟和克服癌症患者的这种耐药性。(N Engl J Med. 2021; 384: 2382-2393. DOI: 10.1056/NEJMoa2105281)

KRAS抑制剂Adagrasib和Sotorasib针对携带KRAS G12C突变的癌症患者已显示出有希望的活性。为了探究这些疗法的获得性耐药机制,该研究入组携带KRAS G12C突变的癌症患者,进行基因组和组织学分析,将治疗前样本与耐药后获得的样本进行了比较;开展细胞实验以分析对KRAS G12C抑制剂产生耐药的突变。

结果显示,共纳入38例患者,其中27例为非小细胞肺癌,10例为结直肠癌,1例为阑尾癌。17例患者检出了Adagrasib耐药的推测机制,其中7具有多种共存的机制。获得性KRAS改变包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C和KRAS G12C等位基因的高水平扩增。

获得性旁路耐药机制包括MET扩增,NRAS、BRAF、MAP2K1和RET中的激活性突变,涉及ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的癌基因融合,以及NF1和PTEN中的功能丧失性突变。在可获得配对组织活检样本的9例肺腺癌患者中,2例的组织学转化为鳞状细胞癌,但未见任何其他的耐药机制。应用体外深度突变扫描筛查,可系统地定义对KRAS G12C抑制剂耐药的KRAS突变模式。 (编译 孟贝茜)