北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授担任通信作者的RESOLVE研究在《柳叶刀·肿瘤》杂志发表，RESOLVE研究作为我国开展的一项局部进展期胃癌(LAGC)多中心大型研究，具有中国人群、高危胃癌、大样本、前瞻性的特点，为优化LAGC治疗模式提供有力的证据。(Lancet Oncol. 2021年7月9日在线版)

该开放标签、优效性和非劣效性、Ⅲ期随机对照试验(RESOLVE)显示，在D2胃切除术的局部进展的胃癌患者中，围手术期-SOX方案与辅助CapOx方案相比带来有临床意义的改善;在这些患者中，辅助-SOX并不劣于辅助-CapOx。围手术期-SOX可作为局部进展胃癌的一种新的治疗方案。

D2胃切除术结合围术期治疗是LAGC标准治疗方案，全球指南推荐术后治疗采用卡培他滨联合奥沙利铂方案(CapOx)。围手术期最佳治疗方案是手术后辅助化疗，还是新辅助化疗后手术加辅助化疗，目前尚存争议。新辅助化疗对于有明显局部肿瘤浸润或淋巴结转移(即cT4aN+M0或cT4bNanyM0)患者的临床效益尚不明确。

S-1在亚洲被广泛用于胃癌，在西方国家也得到越来越多的应用，基于S-1的方案在围术期和转移性胃癌试验中均表现出良好耐受性和疗效。SOX在新辅助或辅助化疗中的疗效值得在Ⅲ期研究进一步探索。目前尚无大规模随机试验比较围手术期SOX和标准术后CapOx方案的优劣性，SOX辅助化疗的疗效和安全性同样需要前瞻性试验进一步研究。

该研究在局部进展且接受D2胃切除术的胃癌患者中，评估了围手术期和术后的S-1和奥沙利铂(SOX)与术后的卡培他滨和奥沙利铂(CapOx)的疗效和安全性。

该研究在中国27家医院进行，研究入组18岁或以上未接受抗肿瘤治疗的患者，组织学确诊为cT4aN+M0或cT4bNanyM0期胃或胃食管交界处腺癌，Karnofsky体能评分为70或70以上。D2胃切除术患者被按照1︰1︰1的比例随机分配，按照参与中心和Lauren分型分层，分别接受D2根治术后CapOx辅助治疗(术后8个周期，静脉输注奥沙利铂130 mg/m2，第1天，21天为一个周期;口服卡培他滨1000 mg/m2，每天2次)，SOX辅助治疗(术后8个周期，静脉输注奥沙利铂130 mg/m2，第1天，21天为一个周期;口服S-1 40~60 mg，每天2次)，或围手术期SOX治疗(静脉输注奥沙利铂130 mg/m2，第1天，21天为一个周期;口服S-1 40~60 mg，每天2次，术前3个周期，术后5个周期，随后3个周期S-1单药治疗)。

主要终点是在改良的意向治疗人群中评估的3年无病生存，以评估围手术期SOX与辅助SOX的优效性，以及辅助-SOX与辅助-CapOx的非劣效性(非劣效性风险比边界值为1.33)。对接受至少一次指定治疗的患者进行安全性分析。该研究在clinicaltrials.gov上注册，编号为NCT01534546。

2012年8月15日至2017年2月28日，共筛选1094例患者，最终改良的意向治疗人群入组1022例(93%)，其中345例(34%)患者分配接受辅助-CapOx，340例(33%)患者接受辅助-SOX，337例(33%)患者接受围手术期-SOX。

结果显示，围手术期-SOX组3年DFS率显著高于辅助-CapOx组(59.4% vs.51.1%，HR=0.77, 95%CI 0.61~0.97，P=0.028)，辅助-SOX组(56.5%)与辅助-CapOx组相当(HR=0.86，95%CI 0.68~1.07，P=0.170)，满足非劣效性条件。

排除样本量极小的亚组(N阴性亚组)后，围手术期-SOX组在六个亚组中的四个亚组中的DFS明显优于辅助-CapOx组：女性患者(P=0.006)、胃部肿瘤(P=0.047)、非肠型(P=0.016)和N+(P=0.032)。而辅助-CapOx组与辅助-SOX组相比，在六个亚组分析中均无显著差异。

最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞减少(辅助-CapOx组32例，辅助-SOX组21例，围手术期-SOX组30例)。辅助-CapOx组258例患者中有7例(3%)报告了严重不良事件，其中2例与治疗有关;辅助-SOX组249例患者中有8例(3%)，其中2例与治疗有关;围手术期-SOX组310例患者中有7例(2%)，其中4例与治疗有关。没有报告治疗相关的死亡。

研究解读

北京大学肿瘤医院季加孚教授指出，近年来我国在胃癌根治性手术，包括开腹及腹腔镜手术都有了较大提升，但LAGC靠单纯手术治疗难以达到彻底根治，追求更完善的综合治疗方案是现阶段胃癌治疗需突破的瓶颈。RESOLVE研究在2019年ESMO被列为突破性进展报告，该科学委员会对中国团队研究给予高度评价。其结果证实LAGC术前新辅助化疗能为外科治疗提供根治机会，将有望改写LAGC的治疗模式，使LAGC患者获得生存机会和生活质量的提升。我国地域辽阔，各地区医疗资源发展程度不一，患者特征也存在差异。本次RESOLVE研究涉及到多中心参与，研究过程需要加强经济发达及欠发达地区各中心紧密协作，完善诸多研究细节，以实现各中心研究开展质量的一致性，共同提升诊疗水平。同时，临床研究开展离不开医药企业等社会力量的支撑，未来合作上应该加强研究者与制药企业，管理当局等的充分沟通，立足于解决患者真正未被满足的临床需求，实现人类健康发展。

沈琳教授指出，RESOLVE研究从发起时就得到了全球的关注，其阳性结果不仅改变中国胃癌围术期治疗临床实践，对亚洲及国际的治疗策略也会产生重大影响。该研究意义有三点：(1)既往我们遵循国外标准，并无针对中国患者需求的研究，RESOLVE为以淋巴结转移、复发风险高、远端胃癌为特点的中国胃癌患者提供了治疗依据;(2)双终点设计，同时证明SOX围术期治疗对比XELOX辅助化疗的优效性及SOX对比XELOX辅助化疗的非劣效性，符合临床实践需求，开启了国内围术期临床研究新纪元;(3)优效性设计组主要终点3年DFS的死亡风险下降23%(HR=0.77)，相较于单纯辅助化疗提高了8个百分点，不同于晚期胃癌，在进展期胃癌中3年DFS率与5年DFS率相当，预示着围术期SOX方案提高了绝对治愈率。本次研究涉及多家中心参与，对我国今后跨区域临床合作的研究能力、质量把控都有极大促进作用，也增强了临床参与者协作意识与学术交流深度。在这种多中心PI合作模式下，除了多学科密切合作，还需要多个企业、社会资源、国家政策支持。RESOLVE研究提供很好的先例模式，提高药企对患者用药需求的关注度，进一步提高胃癌综合治疗治愈率和疾病转归，有利于实现人类健康发展的终极目标。 (编译 刘洋)