维也纳医科大学Breitenecker等报告，肺腺癌患者和小鼠模型实验显示，肿瘤细胞内的A20缺失会导致CD8+ T细胞介导的免疫监视功能下降，从而促进肿瘤的发展。A20缺失还会导致肿瘤内IFN信号增强，A20缺失的肺腺癌患者能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。(Sci Transl Med. 2021, 13: eabc3911. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc3911)

85%的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂有先天或后天的耐药性，单一PD-1/PD-L1抑制剂疗法只对约20%的NSCLC患者有较好的疗效，预测哪些患者可从中获益面临挑战。寻找新的有预测价值的生物标志物，筛选能从免疫检查点抑制剂治疗获益的患者很重要。

研究者从TCGA数据库筛选507例肺腺癌患者测序和拷贝数变异(CNA)数据，其中K-RAS突变患者157例。

对这些患者数据分析发现，2例(1.3%)患者存在编码A20蛋白的TNFAIP3基因完全缺失，87例患者(55.4%)同时存在TNFAIP3基因杂合缺失。对肺腺癌肿瘤组织与对应非肿瘤组织的A20表达分析发现，无论K-RAS和EGFR状态如何，肿瘤组织中A20水平较非肿瘤组织低。

研究者对一些肺腺癌研究进行荟萃分析也发现，肿瘤组织中A20水平更低，与K-RAS和EGFR状态无关。A20表达水平与患者预后显著相关。

A20别名为肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)，是一个抗炎酶，常以泛素修饰酶身份出现，同时有E3连接酶和去泛素化酶活性，是调节NF-κB信号通路、细胞凋亡/死亡以及多种炎症和自身免疫疾病的关键因子。对其在肿瘤中的作用尚存争议，有研究提示其抗癌，有研究显示其抑癌，与肿瘤起源组织相关。

研究者发现，人肺腺癌组织中A20下调可能促进肿瘤发展。研究者构建了小鼠模型，实验发现，A20完全缺失或杂合缺失的肺腺癌小鼠，与A20正常的肺腺癌小鼠相比，存活率显著较低。敲除A20基因促进小鼠肿瘤发生，降低小鼠存活率。没有A20的肿瘤中，发挥免疫抑制作用的免疫细胞增加，抗癌的免疫细胞减少。

研究者对83例肺腺癌患者分析发现，A20高表达的肿瘤组织中，抗癌的CD8+ T细胞、M1巨噬细胞和NK细胞丰度更高，促癌的M2巨噬细胞和调节性T细胞丰度更低，CD8+ T细胞活性更高。对76例肺腺癌患者分析发现，肿瘤组织A20表达水平影响免疫微环境。A20表达与PD-L1表达正相关，提示A20表达降低有利于肿瘤逃避T细胞免疫监视，A20缺失的肺腺癌患者或可从免疫检查点抑制剂治疗中获益。对黑色素瘤患者的数据分析发现，A20功能性缺失与PD-1抑制剂效果较好相关。

研究者认为，这些结果提示，A20缺失与CD8+ T细胞介导的免疫监视减少相关，A20缺失与肿瘤负荷增加相关，A20缺失肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗敏感，A20可能是肺腺癌发展过程中的一个检查点，A20可以作为标志物筛选PD-1/PD-L1抑制剂治疗的优势人群。 (编译 韩晶)