美国西北大学Lesniak等报告了首个利用神经干细胞装载溶瘤病毒治疗新诊断高级别胶质瘤的Ⅰ期临床试验结果，证实了该疗法的可行性和安全性。[Lancet Oncol. 2021 , 22: 1103-1114. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00245-X]

溶瘤病毒有诱导免疫应答和直接杀伤胶质瘤细胞的作用，有较好的应用前景，但溶瘤病毒扩散能力和对组织穿透力不佳，一定程度上限制了该疗法的应用。神经干细胞是中枢神经系统的多能祖细胞，有良好的扩散能力及穿透组织的能力，有肿瘤趋向性，可在脑实质内迁移并靶向胶质瘤细胞，有作为载体进行特异性抗肿瘤的能力。

研究者构建了神经干细胞为载体的溶瘤病毒疗法(NSC-CRAd-S-pk7)，在动物实验中显示良好的治疗效果，神经干细胞能将CRAd-S-pk7有效输送到胶质瘤细胞，与仅接受溶瘤病毒治疗的小鼠相比，接受NSC-CRAd-S-pk7治疗的小鼠中位存活期延长50%。

为了将这些疗法转化为临床应用，研究者开展了使用NSC-CRAd-S-pk7治疗高级别胶质瘤的Ⅰ期临床试验，探讨NSC-CRAd-S-pk7治疗的可行性和安全性。入组患者为18岁以上、卡氏健康评分≥70分，在注射NSC-CRAd-S-pk7前术中病理证实为高级别胶质瘤，患者接受血尿常规、血生化、凝血功能评估。若患者肿瘤侵犯脑室，或术前接受过放疗、免疫治疗及其他试验性治疗被排除在外。

术中切除肿瘤后，研究者会在肿瘤腔壁多个部位(最多10个，且每个部位至少相隔1 cm)注射100 μL的NSC-CRAd-S-PK7，注射时避免损伤相邻的运动或语言功能区、渗漏到脑室，或溢出到蛛网膜下腔。接受手术或NSC-CRAd-S-PK7治疗后的10~14天内同步放化疗。

NSC-CRAd-S-PK7注射有3个剂量等级：5.00×107NSC装载6.25×1010病毒颗粒、1.00×108NSC装载1.25×1011病毒颗粒、1.50×108NSC装载1.875×1011病毒颗粒。研究者根据患者反馈，安全前提下，依次提高剂量等级。

最终12例患者入组，11例为胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)，1例为间变型星形细胞瘤(WHO Ⅲ级)，12例患者中2例有IDH1突变，3例MGMT基因启动子甲基化(包括2例IDH1突变患者)，由低到高注射剂量等级的患者数分别为3例、3例、6例。

多数患者发生的不良事件与NSC-CRAd-S-PK7疗法无关，是后续化疗和放疗的不良反应。最常见的3级不良事件为淋巴细胞计数下降(5/12，42%)、高血压(5/12，42%)和肌肉无力(4/12，33%)。在5个严重的不良事件中(血栓栓塞事件、脑病、脑水肿、肌肉无力和脑膜炎)，只有病毒性脑膜炎可能与NSC-CRAd-S-PK7治疗有关，所有患者均可从不良事件中完全康复。

在接受最高剂量等级治疗的6例患者中，1例患者在术后第22天出现2级硬膜下积液(可能与注射NSC-CRAd-S-pk7有关)，1例患者由于在操作时不慎将NSC-CRAd-S-pk7注射入脑室发展为3级病毒性脑膜炎(入院后完全康复)，另3例患者未发生重大不良反应，在整个试验中也未观察到剂量限制毒性，Ⅱ期临床试验中将采用该剂量作为注射剂量。

12例患者的中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为18.4个月。MGMT启动子未甲基化患者中位无进展生存期为8.8个月，中位总生存期为18.0个月。

免疫研究表明，NSC-CRAd-S-PK7治疗会影响HGG患者的免疫功能，患者早期的免疫反应表现为髓系细胞增加，随后淋巴细胞特别是CD8+T细胞的数量增加，这种表现符合典型的人体免疫应答模式。在NSC-CRAd-S-pk7注射治疗后，肿瘤特异性标志物Survivin和syndecan-1的表达减少，PD-1表达增加，CD8+T细胞数量增多(尤其肿瘤复发部位)，提示将NSC-CRAd-S-pk7疗法与抗PD-1免疫疗法联合可能是有效的策略。

(编译 崔银新)