北京大学肿瘤医院

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癌症驱动基因激活型突变的敏感性有组织特异性

作者: 来源: 发布时间:2021-08-23

德国研究者Falcomata等报告,不同器官来源的细胞,癌症驱动基因激活型突变的敏感性不同,例如,胰腺或胆管前体细胞中相同的突变可导致根本不同的结局。组织特异性遗传学相互作用是导致胆管和胰腺上皮对癌基因转化不同易感性的原因。(Cancer Disc. 2021年7月19日在线版 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0209)

胰腺癌和肝外胆管癌患者的生存和治疗情况仍然非常令人沮丧,5年生存率仅约10%。研究者选用小鼠模型,用含有与人类胆管癌和胰腺癌相同突变的基因取代了正常的“致癌基因”PIK3CA和KRAS。在肝外胆管和胰腺的共同前体细胞中,这些相同的致癌基因的表达可导致非常不同的结局。PI3K基因突变的小鼠模型主要发展为胆管癌,而KRAS基因突变的小鼠仅发展为胰腺癌。

该结果出人意料,因为这两种基因在两种人类癌症中都发生了突变。后续分析显示,这种基础性遗传学过程构成了不同组织学类型对致癌转化不同敏感性的基础。

在小鼠模型中,基因改变是逐步推进的,这推动了相应癌症类型的发展。一些共同参与的遗传事件可过度激活PI3K信号通路,导致癌变;其他的遗传事件则使调节蛋白失能,致使其抑制癌症进展的能力失活。

研究者表示:了解不同癌症类型中的基因相互作用,将指导未来更精确地开展治疗决策,因为致癌基因的功能将因组织类型和其他基因的改变而异。多种组织特异性遗传学相互作用共同驱动癌症进展的概念表明,没有一个基因可以预测癌症对特定疗法的反应,从机制上理解治疗反应和耐药性的组织特异性决定因素才是关键,这能将精准医学提升到一个新的水平。 (编译 郑嘉瑞)