美国Dana-Farber癌症研究所研究者首次报告了针对KRAS G12C抑制剂Adagrasib的多种耐药机制，研究发现患者接受Adagrasib治疗后，不仅KRAS突变或扩增抵抗Adagrasib，被Adagrasib抑制住的KRAS通路会发生其他突变来重新激活信号通路，肿瘤细胞还会发生从腺癌到鳞癌的组织形态改变，导致Adagrasib耐药。(N Engl J Med. 2021, 384: 2382-2393. DOI: 10.1056/NEJMoa2105281)

研究者对38例患者耐药前后的肿瘤组织和血清循环肿瘤DNA(ctDNA)样本进行检测，发现17例患者中有潜在的癌基因继发突变机制，其中7例患者存在多种突变机制。在Adagrasib与KRAS G12C结合的switch-Ⅱ口袋上不仅发现了阻碍药物与靶点共价结合的G12D/R/V/W突变，4例患者样本中还首次发现了Y96C、R68S、H95D、H96Q和H95R突变。

其中，携带Y96C突变的患者并未同时发生其他继发突变，提示KRAS Y96C突变可能有克隆抗性;在携带R68及H95突变患者样本中，R68及H95突变与其他类型突变同时存在，且其变异等位基因频率较低，提示R68及H65突变可能有亚克隆性或肿瘤异质型。

研究者还在多例患者样本中发现靶点以外的继发突变，一种是发生在RAS-MAPK通路上的点突变，如NRAS Q61K、BRAF V600E、MAP2K1/MEK1 K57T和K57N，及EGFR A289V;另一种是RAS-MAPK通路上的致癌基因融合，如研究人员在结直肠癌患者样本中检测到的CCDC6-RET、EML4-ALK及多种与RAF1、BRAF和FGFR3相关的基因融合。这些突变可以重新激活被adagrasib抑制的RAS信号通路，从而导致耐药。

研究者在2例患者样本中检出了肿瘤细胞从腺癌到鳞癌的组织学形态改变。这种组织学改变在其他靶向抑制剂的研究中出现过，如接受EGFR靶向抑制剂奥希替尼一线治疗的肺癌患者就曾有15%发生这种向鳞癌的转化，导致对奥希替尼的获得性耐药，多数患者在基因水平上也有多种继发突变。

这些结果提示，KRAS G12C对Adagrasib的耐药似无主导机制，这为研发对KRAS G12C耐药有效的新型抑制剂增加了难度。值得注意的是，研究只是观察到基因变异与耐药的相关性，不能确定上述突变是耐药的原因。

该研究探讨了针对KRAS G12C抑制剂的靶点内、靶点外、及肿瘤组织学层面的获得性耐药机制，为今后的药物联用及新型KRAS G12C抑制剂的研发提供了参考。

(编译 田荣研)